Meist singuläre oder multiple Deletionen der mtDNA, seltener Punktmutationen. Multiple Deletionen beruhen auf Defekten nukleär kodierter Proteine, wodurch die Erkrankung autosomal dominant oder rezessiv vererbt werden kann. Andererseits können all diese Mutationen der mtDNA nicht nur das Symptom und Syndrom CPEO verursachen, sondern auch andere mitochondriale Syndrome.